ศึกษาต่อเนื่อง CME Hot Issues Low-Dose Aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al, for the ASPIRE Investigators : ศ.นพ.เกรียง ตั้งสง่า
Low-Dose Aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al, for the ASPIRE Investigators : ศ.นพ.เกรียง ตั้งสง่า PDF พิมพ์ อีเมล
เขียนโดย Admin (CME)   
วันศุกร์ที่ 04 ตุลาคม 2013 เวลา 14:52 น.

Aspirin (Acetylsalicylic acid, MW = 180 Daltan) เป็นเสมือนตำนานของยาเคมี   เพราะในปี ค.ศ.1897 Aspirin ได้ถูกสังเคราะห์ได้ในห้องทดลอง และต่อมาถูกจดสิทธิบัตรยา   ซึ่งถือได้ว่า Aspirin เป็นยาเคมีตัวแรกของโลกที่ถูกสังเคราะห์ขึ้นโดยไม่ต้องสกัดจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ


Low-Dose Aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism

Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al, for the ASPIRE Investigators

N Engl J Med 2012; 367 (Nov.22): 1979-87.

ศ.นพ.เกรียง  ตั้งสง่า

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลั

 

ท้าวความ

          Aspirin (Acetylsalicylic acid, MW = 180 Daltan) เป็นเสมือนตำนานของยาเคมี   เพราะในปี ค.ศ.1897 Aspirin ได้ถูกสังเคราะห์ได้ในห้องทดลอง และต่อมาถูกจดสิทธิบัตรยา   ซึ่งถือได้ว่า Aspirin เป็นยาเคมีตัวแรกของโลกที่ถูกสังเคราะห์ขึ้นโดยไม่ต้องสกัดจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ

          Aspirin ออกฤทธิยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ cyclooxygenase-1 (หรือมีอีกชื่อหนึ่งว่า prostaglandin endoperoxide synthase) ซึ่งเป็นเอนไซม์ใช้เปลี่ยน arachidonic acid เป็น PGGซึ่งจะถูกเปลี่ยนต่อไปเป็น PGH2 และ PGE ตามลำดับ   เนื่องจาก PGE เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา inflammation  ทำให้ Aspirin ที่ออกฤทธิ์ลด PGE ช่วยลดไข้ บรรเทาปวดได้ และเนื่องจากที่เซลล์ platelet ก็ใช้เอนไซม์ cyclooxygenase-1 สร้าง PG ด้วย    Aspirin จึงทำให้ platelet ไม่สามารถสังเคราะห์ PGH2 และ thromboxan A2 ได้   ทำให้ aggregating function ของ platelet บกพร่องด้วย   การใช้ Aspirin เพียง 100 mg ก็สามารถยับยั้งการสร้าง thromboxan A2 ได้เกือบหมดด้วยเหตุนี้ Aspirin จึงออกฤทธิ์เป็น anti-platelet ที่มีประสิทธิภาพ (N Engl J Med 1994; 330:1287-94.)

           หันมาดูกลไกการเกิด thrombosis บ้าง  มีตำแหน่งที่เกิด thrombosis 2 ที่ คือ arterial กับ venous thrombosis   ตำแหน่งทางด้านหลอดเลือดแดงเป็นบริเวณที่มีการไหลเวียนของเลือดเร็วกว่า และอัตราการสัมผัสของเลือดที่พื้นผิวของผนัง (shear rate) เร็วกว่า   ซึ่งตรงตำแหน่งนี้การเกิด platelet adhesion-aggregation มีบทบาทสำคัญที่ทำให้เกิด arterial thrombosis และเป็นเหตุผลอธิบายว่า การทำงานของ platelet (เช่น Aspirin) จะได้ผลดีในกลุ่มโรคที่เป็น arterial thrombosis

           ส่วนตำแหน่งทางด้านหลอดเลือดดำเป็นบริเวณที่มีการไหลเวียนเลือดช้ากว่า และมี shear rate ช้ากว่า   ซึ่งตรงตำแหน่งนี้การเกิด fibrin clot ที่เกิดจากการรวมตัวของ coagulation factors มีบทบาทมากกว่า  และเป็นเหตุผลอธิบายว่า anticoagulant ทั้งส่วนที่เป็น heparin, low-molecular weight heparin หรือ oral coagulant อื่นๆ  ได้ผลดี  ในกลุ่มโรคที่เป็น venous thrombosis

            ใน practice guideline เดิม (Chest 2008; 133 [Suppl.6]: 454S-545S., Ann Fam Med 2007; 5: 74-80.)  ได้แนะนำการรักษาผู้ป่วยโรค venous thromboembolism (VTE) ว่า   หากไม่มีข้อห้ามอื่นใด   ถ้าผู้ป่วยเกิด VTE ครั้งแรก  ควรได้รับ heparin หรือ low-MW heparin แล้วต่อด้วย oral anticoagulant (เช่น warfarin หรือยาใหม่กว่านี้) เป็นเวลาอย่างน้อย 3 – 6 เดือน  สำหรับผู้ที่มี recurrent VTE ควรให้ anticoagulant นาน 12 เดือน   อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนว่าควรทำอย่างไรต่อไปหลังสิ้นสุด    การใช้ anticoagulant ครบ 6 เดือน หรือ 12 เดือนตามลำดับดังกล่าว จึงเกิดคำถามวิจัยของรายงานฉบับนี้ว่า หากใช้ low dose aspirin ต่อไปหลังจากนั้น  จะมีผลดีหรือไม่? เพราะเคยมีรายงานว่า Aspirin สามารถออกฤทธิ์ป้องกัน venous thrombosis ได้บ้าง (N Engl J Med 1977; 297: 1246-9, N Engl J Med 2012; 366: 1959-67.)    การศึกษานี้จึงต้องการเปรียบเทียบ efficacy (ประสิทธิศักย์) ระหว่าง low-dose aspirin กับ placebo ในการป้องกัน recurrence ของ VTE ในผู้ป่วยที่เป็น unprovoked VTE ครั้งแรกที่ได้รับ anticoagulation ด้วย warfarin ครบอย่างน้อย 3 เดือนมาแล้ว

           การศึกษานี้เป็น prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled trial ในผู้ป่วยที่มีอายุ 18 ปีขึ้นไป  ที่มี unprovoked VTE (คือ มี thrombosis ที่ deep vein ของขา หรือ มี acute pulmonary embolism)  โดยไม่มีสาเหตุอื่นร่วมด้วย [ได้แก่ นอนติดเตียงเกิน 1 สัปดาห์, เพิ่งได้รับการผ่าตัดใหญ่, มีอุบัติเหตุจนต้องใส่เผือกที่ขา, ตั้งครรภ์ หรือภาวะหลังคลอด, มีการใช้ยาคุมกำเนิด หรือใช้ estrogen hormone]   Exclusion criteria คือ เกิด VTE มานานกว่า 2 ปีแล้ว  หรือจำเป็นต้องใช้ยา heparin, aspirin, NSAID หรือ warfarin อย่างต่อเนื่องด้วยสาเหตุอื่นๆ หรือมีโรคอื่นๆ ร่วมที่อาจมีผลต่อการศึกษา

            ผู้ป่วยต้องได้รับยา initial anticoagulant เพื่อรักษาภาวะ VTE มาแล้วมากกว่า 6 สัปดาห์และไม่เกิน 24 เดือน   ผู้ป่วยที่ถูก randomized อยู่ในกลุ่ม experiment group จะได้รับ enteric-coated Aspirin 100 mg/วัน  ทำการติดตามผู้ป่วยหลังเข้าโครงการเป็นเวลา 1 เดือน และทุก 6 เดือนจนครบเวลา 4 ปี  ตัวชี้วัดที่เป็น primary outcome ของโครงการวิจัยนี้ คือ การเกิด recurrence VTE (ซึ่งอาจเป็นการมี deep-vein thrombosis หรือ pulmonary embolism ซึ่งดูจาก clinical signs และการตรวจทาง imaging แล้วพบ new thrombosis lesion)   ส่วนตัวชี้วัดที่เป็น secondary outcome คือ การพบ major vascular events (ได้แก่ การมี VTE, myocardial infarction, stroke หรือ CV death)   ทำการวิเคราะห์ผลการศึกษาแบบ intention – to – treat analysis โดยใช้ Cox-regression model และเนื่องจากก่อนหน้านี้มีรายงานวิจัยแบบ RCT ที่พบว่า Aspirin ได้ประโยชน์ในผู้ป่วย VTE (N Engl J Med 2012; 366: 1959-67)  ผู้วิจัยจึงได้ทำการวิเคราะห์ meta—analysis โดยการนำข้อมูลจากรายงานวิจัยทั้ง 2 ฉบับมาวิเคราะห์ร่วมกันด้วย

ผลการศึกษา

จากจำนวนผู้ป่วยที่ enrolled เข้ามา 822 คน แบ่งเป็นกลุ่ม placebo 411 และกลุ่ม Aspirin 411 ราย  ค่า baseline characteristic ไม่ต่างกันในผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มดังกล่าว   ร้อยละ 57 ของผู้ป่วยมี DVT, ร้อยละ 28 มี pulmonary embolism และร้อยละ 14% มีทั้ง DVT ร่วมกับ PE   ร้อยละ 73 ของผู้ป่วยทั้งหมดได้รับยา initial anticoagulation นานเกิน 6 เดือนก่อนเข้าโครงการ

           จากการติดตามผู้ป่วยเป็นเวลาเฉลี่ย 37 เดือน  พบว่าผู้ป่วยกลุ่ม placebo เกิด recurrent VTE 18% และผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับ Aspirin เกิด recurrent VTE 14% (p = 0.09 – not significant)  แต่เมื่อติดตามอัตราการเกิด major vascular events (MVE)  [… - ซึ่งได้แก่ การมี VTE, Acute MI, stroke หรือ CV death -…]   พบว่า ผู้ป่วยกลุ่ม placebo เกิด MVE = 8% ต่อปี  แต่ในกลุ่มที่ได้รับ Aspirin เกิด MVE = 5.2% ต่อปี  คำนวณ Hazard ratio ของ Aspirin = 0.66 (เป็นภาษาสถิติ แปลความว่า ถ้าผู้ป่วยได้รับ Aspirin จะมีความเสี่ยงในการเกิด MVE ในช่วงติดตามการรักษานี้ลดลง จาก 1 ส่วนเหลือเพียง 0.66 ส่วน)  และ p = 0.01 คือ มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

           Untitled

            ระยะเวลา median ที่ผู้ป่วยได้รับการรักษาตามโครงการ คือ ประมาณ 30 เดือน  กลุ่มผู้ป่วยในโครงการศึกษาทั้ง 2 กลุ่ม เกิดเหตุการณ์อันไม่พึงประสงค์ (adverse events) จนต้องเข้าพักรักษาตัวในโรงพยาบาล  ในสัดส่วนใกล้เคียงกันทั้ง 2 กลุ่ม

           ผลการศึกษาของโครงการนี้ คือ ในผู้ป่วยที่เกิด VTE และได้ anticoagulant ครบ 3 เดือนแล้ว หากผู้ป่วยได้รับ Aspirin ต่อไม่ทำให้โอกาสเกิด VTE ลดลง   แต่จะลดการเกิดผลรวม (composite outcome) ของ major vascular event (venous thromboembolism + myocardial infarction + stroke + CV death) ได้ดีกว่าผู้ป่วยกลุ่ม placebo

          เนื่องจากวิธีการวิจัยของรายงานนี้คล้ายคลึงกับการศึกษาอีกโครงการหนึ่งที่ได้ตีพิมพ์ไปแล้ว (N Engl J Med 2012; 366: 1959-67)  คณะผู้วิจัยจึงได้นำข้อมูลจากรายงาน 2 ฉบับนี้มารวมกัน และทำการวิเคราะห์ในลักษณะ meta-analysis เพื่อพิสูจน์ว่า Aspirin มีประสิทธิภาพดีกว่า placebo หรือไม่ในการป้องกัน VTE   ผลจากการวิเคราะห์ “รวมข้อมูล” ของรายงานวิจัย 2 ฉบับรวมกัน พบว่า การให้ Aspirin ช่วยลดการเกิด VTE ได้ดีกว่า (HR = 0.68, p = 0.007)  ซึ่งหมายความว่า ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับ Aspirin มีโอกาสเกิด VTE คิดเป็น 0.68 เท่าของผู้ป่วยกลุ่ม placebo (หรือมีค่า risk reduction = 32%)  และการให้ Aspirin ช่วยลดการเกิด major vascular events ได้ดีกว่า (HR = 0.66, p = 0.002)  ซึ่งหมายความว่า ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับ Aspirin มีโอกาสเกิด major vascular event คิดเป็น 0.66 เท่าของกลุ่ม placebo (ค่า risk reduction = 34%)

         ประเด็นสำคัญของการศึกษาในรายงานนี้ คือ กรณีที่ผู้ป่วยที่เกิด unprovoked VTE ครั้งแรก  เมื่อให้ยา anticoagulant ไปจนครบระยะเวลาที่กำหนดแล้ว (คือ 3 – 6 เดือน)   หากหยุดยา anti-coagulant ผู้ป่วยมีโอกาสสูงที่จะเกิด recurrent VTE (10% ในปีแรก และรวม 30% ในช่วง 10 ปี และมีอัตราตาย 5 – 10%)   แต่หากไม่หยุดยา anticoagulant ผู้ป่วยก็มีความเสี่ยงที่จะเกิดผลแทรกซ้อนเรื่องเลือดออกผิดปกติได้   จากการใช้ยา anticoagulant จึงเกิดปัญหาทาง 2 แพร่ง   แพทย์ไม่ทราบว่าจะตัดสินใจเลือกเดินทางไหนต่อไปดี   ดังนั้น การหันมาใช้ยา Aspirin ต่อไป (ซึ่งออกฤทธิ์เป็น anti-platelet) แทนการใช้ anticoagulant ต่อ (เมื่อรักษาด้วย anticoagulant ครบ 6 เดือนแล้ว) ก็ยังสามารถช่วยลดการเกิด recurrent VTE  และลดการเกิด major vascular event ได้บางส่วน (ประมาณ 30% เมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo)   และเนื่องจาก Aspirin เป็นยาที่มีราคาไม่แพง  มีผลข้างเคียงไม่มาก   จึงเห็นได้ชัดเจนว่า Aspirin มี efficacy ที่ดี  เมื่อเทียบกับ side effect ที่ต่ำ

           กล่าวโดยสรุป ผู้ป่วยที่มี unprovoked VTE เมื่อให้ยา anticoagulant ครบ 3 – 6 เดือนแล้ว  ควรพิจารณาให้ Aspirin ต่ออย่างน้อย 2 – 3 ปี  เพื่อช่วยลดการเกิด VTE ซ้ำ หรือการเกิด major vascular event ได้

วิจารณ์เพิ่มเติม

           ข้อมูลนี้จึงเป็นข้อมูลที่น่าสนใจ คือ ช่วยตอบข้อสงสัยว่าในผู้ป่วยมี unprovoked VTE เมื่อให้ยา anticoagulant ครบ 3 – 6 เดือนแล้ว -----> “แล้วไงต่อ ? ….”   คำตอบก็คือ น่าจะให้ Aspirin ต่อ เพราะแม้ว่าจะป้องกันการเกิด recurrent VTE ได้ไม่เต็มร้อย   แต่ก็ช่วยลดความเสี่ยงที่จะเกิด VTE ลงได้ถึง 30%  ในช่วงระยะเวลาที่ติดตามผู้ป่วย 2 – 3 ปี  เนื่องจากอายุรแพทย์มักพบผู้ป่วยในลักษณะนี้อยู่เป็นระยะ

 

แก้ไขล่าสุด ใน วันศุกร์ที่ 04 ตุลาคม 2013 เวลา 15:14 น.
 
November 2019
M T W T F S S
28 29 30 31 1 2 3
4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24
25 26 27 28 29 30 1
 
Follow us on
 
      

© 2011-2019 THE ROYAL COLLEGE OF PHYSICIANS OF THAILAND (RCPT) All right reserved
View counter stats